P53 (TP53) nádorový protein: funkce, mutace

Nádorový protein 53, běžněji známý jako p53, je proteinový produkt z části deoxyribonukleové kyseliny (DNA) na chromozomu 17 u lidí a jinde v jiných eukaryotických organismech.

Je to transkripční faktor, což znamená, že se váže na segment DNA, který prochází transkripce do messenger ribonukleová kyselina (mRNA).

Je pozoruhodné, že protein p53 je jedním z nejdůležitějších z geny potlačující nádory. Pokud to označení zní působivě a nadějně, je to obojí. Ve skutečnosti je přibližně v polovině případů lidské rakoviny p53 buď nesprávně regulován, nebo je v mutované formě.

Buňka bez dostatečného množství nebo správného druhu p53 je podobná basketbalovému nebo fotbalovému týmu, který soutěží bez svého nejlepšího defenzivního hráče; teprve poté, co je neuznávaný, ale kritický prvek vyřazen z mixu, se plně projeví rozsah poškození, kterému dříve tento prvek zabránil nebo jej zmírnil.

Po eukaryotická buňka rozdělí na dvě identické dceřiné buňky, každá geneticky identická s matkou, zahájí svůj buněčný cyklus

v G1buňka replikuje všechny své složky kromě svého genetického materiálu (chromozomy obsahující úplnou kopii DNA organismu). v S fáze, buňka replikuje své chromozomy. v G2, buňka ve skutečnosti kontroluje svou vlastní práci kvůli chybám replikace.

Poté buňka vstoupí do mitózy (M fáze).

Mitóza je mnohem kratší než mezifáze a zahrnuje fáze profáze, prometafáze, metafáze, anafáze a telofáze. (Některé vzdělávací zdroje, zejména ty starší, prometafázu vynechávají.)

Během mitózy se chromozomy kondenzují a srovnávají podél centrální osy buňky a jádro se dělí na dvě dceřiná jádra.

Pak se buňka jako celek rozdělí (cytokineze) do dvou nových dceřiných buněk k dokončení cyklu.

Gen p53 kóduje produkt, který je dodáván v „divokém typu“ (který navzdory jménu jednoduše znamená „normální“) a mutantní formě.

Protein divokého typu je produkt, který je aktivní při supresi nádoru. Mutantní typ však není pouze dominantní nad divokým typem, což znamená, že neguje normální funkci p53, ale může být dokonce nádorovýpropagacenebo onkogenní, sama o sobě.

Dědičení jedné mutantní kopie mutantního genu p53 a jednoho z genu potlačujícího tumor p53 je tedy nepříznivější než to, že ve svém genomu nemáte p53 vůbec.

Zhoršuje se to. Nádory s mutovanými kopiemi p53 vykazují rezistenci na konvenční chemoterapeutickou léčbu, takže nejen dědí mutace genu p53 předurčuje lidi k rakovině, takže tyto nádory a rakovinné buňky jsou neobvykle obtížné zacházet.

Související článek: 5 nedávných objevů, které ukazují, proč je výzkum rakoviny tak důležitý

Jak funguje p53 ve své magii potlačující nádory? Než se do toho ponoříme, je užitečné se dozvědět, co tento transkripční faktor dělá obecněji buněk, kromě své klíčové role při prevenci nesčetného množství maligních onemocnění u lidí populace.

Za normálních podmínek buňky uvnitř buňky jádro, protein p53 se váže na DNA, což spouští další gen, aby vytvořil protein zvaný p21CIP. Tento protein, který interaguje s jiným proteinem, cdk2, který normálně stimuluje buněčné dělení. Když p21CIP a cdk2 tvoří komplex, buňka zmrzne v jakékoli fázi nebo stavu rozdělení, ve kterém se nachází.

To, jak brzy uvidíte podrobně, je zvláště důležité při přechodu z fáze G1 do fáze S buněčného cyklu.

Mutantní p53 se naopak nemůže účinně vázat na DNA a ve výsledku nemůže p21CIP sloužit ve své obvyklé schopnosti signalizovat zastavení buněčného dělení. V důsledku toho se buňky bez omezení dělí a tvoří se nádory.

Vadná forma p53 se podílí na řadě malignit, včetně rakoviny prsu, rakoviny tlustého střeva, rakoviny kůže a dalších velmi běžných karcinomů a nádorů.

Role p53 u rakoviny je ze zřejmých důvodů jeho klinicky nejdůležitější funkcí. Protein však také působí tak, aby zajistil hladké fungování v obrovském počtu buněčných dělení, ke kterým dochází v lidském těle každý den a které se ve vás v tuto chvíli odvíjejí.

Zatímco hranice mezi fázemi buněčného cyklu se mohou zdát libovolné a možná naznačují plynulost, buňky vykazují odlišné kontrolní body v cyklu - body, ve kterých lze řešit jakékoli problémy s buňkou tak, aby chyby nebyly předávány do dceřiných buněk po řádku.

To znamená, že buňka by se dříve „rozhodla“ zastavit svůj vlastní růst a dělení, než by pokračovala navzdory patologickému poškození jejího obsahu.

Například přechod G1 / S, těsně před replikace DNA dojde, je považován za „bod bez návratu“ k rozdělení buněk. p53 má schopnost zastavit dělení buněk v této fázi, pokud je to nutné. Když je v tomto kroku aktivován p53, vede to k transkripci p21CIP, jak je popsáno výše.

Když p21CIP interaguje s cdk2, výsledný komplex může zabránit buňkám projít bodem bez návratu.

Související článek:Kde se nacházejí kmenové buňky?

Důvod, proč by p53 mohl „chtít“ zastavit buněčné dělení, souvisí s problémy v DNA buňky. Buňky, ponechané samy sobě, se nezačnou nekontrolovatelně dělit, pokud v jádře, kde je genetický materiál lži.

Prevence genetických mutací je klíčovou součástí kontroly buněčného cyklu. Mutace, které jsou předávány budoucím generacím buněk, mohou řídit abnormální růst buněk, jako je rakovina.

Poškození DNA je dalším spolehlivým spouštěčem aktivace p53. Například pokud je detekováno poškození DNA v přechodném bodě G1 / S, zastaví p53 buněčné dělení prostřednictvím výše popsaných mechanismů multiproteinových mechanismů. Ale kromě účasti na obvyklých kontrolních bodech buněčného cyklu může být p53 předvolán k akci na vyžádání, když buňka vycítí, že je v přítomnosti ohrožení integrity DNA.

Například p53 se aktivuje, když zjistí známost mutageny (fyzikální nebo chemické urážky, které mohou způsobit Mutace DNA). Jedním z nich je ultrafialové (UV) světlo ze slunce a umělé zdroje slunečního záření, jako jsou solária.

Některé druhy UV záření byly pevně zapojeny do rakoviny kůže, a tedy když p53 vnímá, že buňka je zažívá podmínky, které by mohly vést k nekontrolovanému dělení buněk, přesune se k vypnutí show buněčného dělení.

Většina buněk se neomezeně dělí po celý život organismu.

Stejně jako člověk má tendenci hromadit viditelné známky „opotřebení“ stárnutím, od vrásek a „jater“ skvrny na jizvách po chirurgických zákrocích a úrazech, k nimž došlo po desetiletí, se mohou hromadit také buňky poškození. V případě buněk to má formu nahromaděných mutací DNA.

Lékaři již dlouho věděli, že výskyt rakoviny má s přibývajícím věkem tendenci stoupat; vzhledem k tomu, co vědci vědí o povaze staré DNA a dělení buněk, to dává dokonalý smysl.

Tato podmínka hromadění buněčného poškození souvisejícího s věkem se nazývá stárnutía časem se hromadí ve všech starších buňkách. Nejen, že stárnutí samo o sobě není problematické, ale obvykle vyvolává plánovaný „odchod do důchodu“ ze strany postižených buněk z dalšího dělení buněk.

Hiatus z buněčného dělení chrání organismus, protože buňka „nechce“ riskovat, že se začne dělit, a poté nebude schopna zastavit kvůli poškození způsobenému mutacemi DNA.

Svým způsobem je to jako člověk, který ví, že je nemocný přenosnou nemocí, vyhýbá se davům, aby nepřenášel příslušné bakterie nebo viry na ostatní.

Senescence se řídí telomery, což jsou segmenty DNA, které se s každým následným dělením buněk zkracují. Jakmile se tyto zmenší na určitou délku, buňka to interpretuje jako signál pro postup do stárnutí. Dráha p53 je intracelulární mediátor, který reaguje na krátké telomery. Senescence tak chrání před tvorbou nádorů.

„Systematická smrt buněk“ a „sebevražda buněk“ rozhodně nezní jako výrazy, které naznačují okolnosti prospěšné pro postižené buňky a organismy.

Naprogramovaná buněčná smrt však byla nazývána procesem apoptóza, je ve skutečnosti nezbytný pro zdraví organismu, protože likviduje buňky, u kterých je pravděpodobné, že budou tvořit nádory na základě výmluvných charakteristik těchto buněk.

Apoptóza (z řečtiny „odpadávání“) se vyskytuje ve všech eukaryotických buňkách pod vedením určitých genů. Výsledkem je smrt buněk, které organismy vnímají jako poškozené, a proto potenciální nebezpečí. p53 pomáhá regulovat tyto geny zvýšením jejich produkce v cílových buňkách, aby se připravily na apoptózu.

Apoptóza je běžnou součástí růstu a vývoje, i když o rakovinu a dysfunkci nejde. Zatímco většina buněk může „upřednostňovat“ stárnutí před apoptózou, oba procesy jsou životně důležité pro zachování blahobytu buněk.

Na základě výše uvedených informací a důrazu je výše uvedeno, že je zřejmé, že primárním úkolem p53 je prevence rakoviny a růstu nádorů. Faktory, které nejsou přímo karcinogenní ve smyslu přímého poškození DNA, mohou stále nepřímo zvyšovat riziko maligního onemocnění.

Například lidský papilomavirus (HPV) může zvyšovat riziko rakoviny děložního čípku u žen tím, že narušuje aktivitu p53. Toto a podobné nálezy o mutacích p53 podtrhují skutečnost, že mutace DNA, které mohou vést k rakovině, jsou extrémně časté, a kdyby nebylo práce p53 a dalších nádorových supresorů, rakovina by byla mimořádně neobvyklá běžný.

Stručně řečeno, velmi vysoký počet dělících se buněk je sužován nebezpečnými chybami DNA, ale drtivá většina z nich tyto jsou neúčinné apoptózou, stárnutím a dalšími zárukami proti nekontrolovaným buňkám divize.

p53 je možná nejdůležitější a dobře prozkoumaná buněčná dráha v boji proti smrtelné nemoci rakoviny a dalších nemocí podmíněných vadnou DNA nebo jinými poškozenými buněčnými složkami. Ale není to jediný. Další taková cesta je Rb (retinoblastom) cesta.

Jak p53, tak Rb jsou vyřazeny do rychlostního stupně onkogenní signálynebo znaky interpretované buňkou jako predispozice k rakovině. Tyto signály, v závislosti na jejich přesné povaze, mohou inspirovat vzestupnou regulaci p53, Rb nebo obou. Výsledkem v obou případech, i když prostřednictvím různých následných signálů, je zastavení buněčného cyklu a pokus o opravu poškozené DNA.

Pokud to není možné, je buňka posunuta směrem k stárnutí nebo apoptóze. Buňky, které se tomuto systému vyhýbají, často vytvářejí nádory.

Můžete si myslet, že práce p53 a dalších genů potlačujících nádory je vzetí podezřelého člověka do vazby. Po „soudu“ je postižená buňka „odsouzena“ k apoptóze nebo stárnutí, pokud ji nelze „rehabilitovat“ ve vazbě.

Související článek:Aminokyseliny: funkce, struktura, typy